Door Willem Koert
Volgens sommige websites is een dieet met veel leucine, of suppletie met dat essentiële aminozuur, een tweesnijdend zwaard. Een relatief hoge inname van leucine mag dan wel een positief effect hebben op de spiermassa, maar het zou ook het tempo van het verouderingsproces versnellen. Waar komt dat verontrustende verhaal vandaan? En wat is ervan waar?
Het idee dat een dieet met veel leucine, in de vorm van leucinerijke voedingsmiddelen als whey, veroudering versnelt is niet zo raar. Leucine activeert het anabole signaalmolecuul mTOR, en prikkeling van mTOR initieert niet alleen spiergroei, maar versnelt ook bij een heleboel organismen de veroudering.[i] Sommige farmacologen vermoeden dat mTOR-remmers in de toekomst op de markt zullen komen als medicijn tegen verouderingsgerelateerde ziekten.[ii] In theorie zou een dieet met weinig aminozuren als leucine[iii] of weinig eiwitten[iv] eenzelfde effect kunnen hebben, hebben die onderzoekers wel eens geopperd. En andersom zouden sporters die veel leucine via hun voeding binnenkrijgen, hun veroudering kunnen versnellen.
Of dat echt zo is, weten die onderzoekers niet zeker. Ze stellen de vraag, maar beantwoorden hem niet. Dat heeft een aantal journalisten en bloggers er niet van weerhouden om toch de alarmklok te luiden over leucine, soms met indrukwekkende referenties. Wie de moeite neemt om de referenties te checken, zal echter al snel concluderen dat in een groot deel van deze literatuur de term ‘leucine’ zelfs helemaal niet valt, en betrekking heeft op hormonen als IGF-1 en groeihormoon.
In dit short paper gaan we op zoek naar studies die meer duidelijkheid geven.
Humane toxicologische dosis-effect-studies
In 2016 publiceerden onderzoekers van University of Texas Medical Branch een studie waarin ze op een rijtje zetten wat er bekend is over de hoogste veilige doses voor leucine. Ze konden weinig studies vinden, maar stuitten wel op een onderzoek waarbij een inname van 1,2 gram leucine per kilo per dag geen negatief effect leek te hebben.[v] Bij die dosis is de concentratie ammonia echtet gstegen boven een niveau dat artsen gezond vinden. Omdat hyperammoniëmie ontstaat bij een inname van 500 milligram leucine per kilogram per gram per dag, nemen conservatievere onderzoekers liever deze inname als veilige bovengrens.[vi] Deze inname zou voor een volwassene van 90 kilo neerkomen op 45 gram leucine per dag. Dat is meer dan wat doorsnee-Westerlingen plegen te consumeren: iets meer dan 6 gram per dag, aldus Amerikaanse cijfers.[vii] Gebruikers van sportsupplementen (eiwitten en aminozuren) consumeren meer, en kunnen volgens dezelfde bron op bijna 15 gram leucine per dag komen.
Een Chinese in vitro-studie uit 2009
In 2009 publiceerden Chinese nefrologen een in vitro-studie waarin ze niercellen blootstelden aan leucine, en vervolgens constateerden dat dit aminozuur via aanschakeling van mTOR ook verouderingsprocessen in de cellen een tandje hoger zette.[viii] Dat gebeurde bij een concentratie van 5 millimol. Een dergelijke concentratie komt in het lichaam niet voor. In het bloed van sporters, die doorgaans toch al een wat hogere eiwitinname hebben, vonden Finse onderzoekers in de jaren negentig van de vorige eeuw bij suppletie met 4 gram leucine per dag concentraties van ongeveer 150-190 micromol.[ix] Dat is minstens een factor 25 lager dan de concentraties die volgens het Chinese onderzoek nodig zijn voor een versnelling van het verouderingstempo.
Opmerkelijk is dat suppletie met leucine in het Finse onderzoek de leucinespiegel niet duidelijk verhoogde. Het lichaam metaboliseert leucine daarvoor kennelijk te snel.
Recente dierstudies
In 2015 publiceerden celbiologen van de universiteit van Zuid-Florida een onderzoek waarin ze exemplaren van het aaltje Caenorhabditis elegans blootstelden aan diverse concentraties aminozuren – waaronder leucine.[x] In geen van de doseringen verkortte leucine de levensduur van de organismen.
In een Braziliaanse dierstudie, waarin ratten 40 weken achtereen een fikse dosis leucine kregen toegediend, vonden de onderzoekers geen aanwijzingen voor schadelijke effecten.[xi] Als de ratten mensen waren geweest, hadden ze 1/3 van hun leven dagelijks 25 gram leucine gebruikt. Positieve effecten vonden de Brazilianen trouwens ook niet, behalve dan dat de suppletie de vetmassa van de dieren verminderde.
Een epidemiologisch onderzoek uit 2018
In een recent epidemiologisch onderzoek onder enkele duizenden mensen met diabetes type-2 bleek een relatief hoge leucinespiegel de kans op sterfte te met enkele tientallen procenten te verlagen.[xii] De onderzoekers vermoeden dat leucine de insulineresistentie verzacht, en daardoor het sterfterisico in deze groep verkleint.
Mogelijke verklaring
Het is hierboven al gezegd dat het gros van de studies naar de relatief tussen mTOR en veroudering betrekking heeft op IGF-1 en groeihormoon. Van deze hormonen is bekend dat mTOR stimuleren op een krachtige manier, en proefdieren die deze hormonen krijgen toegediend hebben een kortere levensduur dan normaal. Leucine prikkelt mTOR ook, maar hoe verhoudt die stimulans zich tot de stimulans door IGF-1?
In 2008 publiceerden moleculaire wetenschappers van China Agricultural University een in vitro-studie waarin het effect van IGF-1 en leucine op mTOR met elkaar vergeleken.[xiii] Op het eerste gezicht is het effect van het hormoon en het aminozuur van eenzelfde orde. Zowel het hormoon als het aminozuur vergroten de fosforylering van mTOR op Serine2448 met een ruime 80 procent. De concentratie IGF-1 die de onderzoekers gebruikten was 250 nanogram per milliliter. Dat is een concentratie die bij jonge en goed gevoede atleten mogelijk is. De concentratie leucine was echter van een andere orde: 2 millimol. We zagen hierboven al dat die concentratie een tiende is van het niveau dat bij sporters met een leucinerijk dieet aangetroffen kan worden. Het effect van leucine op mTOR is mogelijk niet zo groot dat het veroudering kan versnellen. Dat zou kunnen verklaren waarom in reageerbuisstudies, dierstudies en humaan onderzoek geen concrete aanwijzingen voor een pro-aging-effect van leucine zijn gevonden.
Een andere mogelijkheid is dat leucine nog meer verouderingsgerelateerde effecten heeft dan dat het mTOR activeert. Voedingsstoffen kunnen volgens studies niet alleen het verouderingsproces mogelijk versnellen via mTOR, maar het wellicht ook vertragen – bijvoorbeeld door het helpen neutraliseren van vrije radicalen, het afremmen van ontstekingsprocessen afremmen of de activatie van beschermende enzymen zoals de sirtuines. Is het denkbaar dat leucine ook zulke effecten heeft?
SIRT1, antioxidantwerking en ontstekingen
Voedingswetenschappers van de universiteit van Tennessee beantwoorden die vraag bevestigend. Volgens hun in vitro-studies activeert leucine in cellen het enzym SIRT1.[xiv] SIRT1 is één van de belangrijkste sirtuines. Sirtuines zijn enzymen die cellen stimuleren om zich te repareren, vetten te verbranden en de gevoeligheid voor insuline vergroot. Voedingswetenschappers vermoeden dat voedingsstoffen als polyfenolen in groenten, fruit en kruiden door het activeren van SIRT1 positieve gezondheidseffecten hebben, en misschien zelfs verouderingsprocessen vertragen.
De zojuist genoemde voedingswetenschappers toonden in ander reageerbuisonderzoek aan dat leucine de effecten van polyfenolen op SIRT1 versterkt,[xv] en lieten in een dierstudie zien dat leucine ook het effect van het diabetesmedicijn metformine versterkt.[xvi] Door suppletie met leucine zouden diabeten mogelijk hun dosering metformine kunnen halveren, zo bleek uit dat onderzoek.
Chinese onderzoekers hebben, eveneens in dierstudies, aangetoond dat leucine via SIRT1 op celniveau de schadelijke gezondheidseffecten van overgewicht en overeten kan verzachten.[xvii] Volgens deze Chinese studies heeft leucine, mogelijk door activatie van SIRT1, een antioxidantwerking. Suppletie met leucine leidde in het bloed van proefdieren in ieder geval tot een toename van de totale antioxidantccapaciteit, een toename van de concentratie van het antioxidante enzym superoxide-dismutase en een afname van de concentratie malondialdehyde. Malondialdehyde is een agressieve verbinding die onder meer ontstaat als vrije radicalen reageren met vetachtige stoffen.
Recent toonden veterinaire onderzoekers van Nanjing Agricultural University de positieve effecten van leucinesuppletie op de antioxidantstatus aan op varkens.[xviii] Varkens staan als proefdieren dichter bij de mens dan muizen en ratten.
Wat ontstekingen betreft: het lijkt er niet op dat suppletie met leucine ontstekingen in gezonde proefdieren afremt of stimuleert.[xix]
Conclusie
De passages waar wetenschappers in de literatuur de veronderstelde pro-aging-effecten van leucine bespreken, zijn voornamelijk speculatief van aard. Het anabole signaalmolecuul MTOR speelt een rol bij veroudering, leucine stimuleert mTOR, en ‘dus’ versnelt leucine veroudering, zo luidt de redenering. Deze theoretische beschouwingen laten echter buiten beschouwing dat het effect van leucine op mTOR relatief bescheiden is, en dat leucine nog andere biologische effecten heeft – effecten die eerder het predicaat ‘anti’- dan ‘pro-aging’ verdienen.
Er is niet zoveel feitelijk onderzoek verricht naar het feitelijke effect van leucine op veroudering. Maar de schaarse informatie dat we uit in vitro-studies, dierstudies en een handjevol humane studies hebben kunnen destilleren wijst er niet op dat leucine de veroudering versnelt.
Willem Koert is wetenschapsjournalist. Hij schrijft over voeding, gezondheid, training, supplementen en doping voor Men’s Health, Supplement, de Gezondgids, Voedingsmiddelen Industrie, Krachttraining, Sport & Fitness én de website Eigen Kracht. Hij is de drijvende kracht achter de websites Ergogenics.org en Ergo-Log.com. Samen met Aede de Groot schreef hij Het Anabolenboek.
[i] McCormick MA e.a. A Comprehensive Analysis of Replicative Lifespan in 4,698 Single-Gene Deletion Strains Uncovers Conserved Mechanisms of Aging. Cell Metab. 2015 Nov 3;22(5):895-906.
[ii] Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338-45.
[iii] Gallinetti J, Harputlugil E, Mitchell JR. Amino acid sensing in dietary-restriction-mediated longevity: roles of signal-transducing kinases GCN2 and TOR. Biochem J. 2013 Jan 1;449(1):1-10.
[iv] Simpson SJ, Raubenheimer D. Macronutrient balance and lifespan. Aging (Albany NY). 2009 Oct 22;1(10):875-80.
[v] Borack MS, Volpi E. Efficacy and Safety of Leucine Supplementation in the Elderly. J Nutr. 2016 Dec;146(12):2625S-2629S.
[vi] Pencharz PB, Elango R, Ball RO. Determination of the Tolerable Upper Intake Level of leucine in adult men. J Nutr 2012;142(Suppl):2220S–4S.
[vii] Institute of Medicine (IOM), Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol, protein and amino acids. National Academies Press; 2005.
[viii] Zhuo L, Cai G, Liu F, Fu B, Liu W, Hong Q, Ma Q, Peng Y, Wang J, Chen X. Expression and mechanism of mammalian target of rapamycin in age-related renal cell senescence and organ aging. Mech Ageing Dev. 2009 Oct;130(10):700-8.
[ix] Mero A, Pitkänen H, Oja SS, Komi PV, Pöntinen P, Takala T. Leucine supplementation and serum amino acids, testosterone, cortisol and growth hormone in male power athletes during training. J Sports Med Phys Fitness. 1997 Jun;37(2):137-45.
[x] Edwards C, Canfield J, Copes N, Brito A, Rehan M, Lipps D, Brunquell J, Westerheide SD, Bradshaw PC. Mechanisms of amino acid-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. BMC Genet. 2015 Feb 3;16:8.
[xi] Vianna D, Resende GF, Torres-Leal FL, Pantaleão LC, Donato J Jr, Tirapegui J. Long-term leucine supplementation reduces fat mass gain without changing body protein status of aging rats. Nutrition. 2012 Feb;28(2):182-9.
[xii] Welsh P, Rankin N, Li Q, Mark PB, Würtz P, Ala-Korpela M, Marre M, Poulter N, Hamet P, Chalmers J, Woodward M, Sattar N. Circulating amino acids and the risk of macrovascular, microvascular and mortality outcomes in individuals with type 2 diabetes: results from the ADVANCE trial. Diabetologia. 2018 May 4. doi: 10.1007/s00125-018-4619-x. [Epub ahead of print].
[xiii] Han B, Tong J, Zhu MJ, Ma C, Du M. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and leucine activate pig myogenic satellite cells through mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway. Mol Reprod Dev. 2008 May;75(5):810-7.
[xiv] Liang C, Curry BJ, Brown PL, Zemel MB. Leucine Modulates Mitochondrial Biogenesis and SIRT1-AMPK Signaling in C2C12 Myotubes. J Nutr Metab. 2014;2014:239750.
[xv] Bruckbauer A, Zemel MB. Synergistic effects of polyphenols and methylxanthines with Leucine on AMPK/Sirtuin-mediated metabolism in muscle cells and adipocytes. PLoS One. 2014 Feb 14;9(2):e89166.
[xvi] Fu L, Bruckbauer A, Li F, Cao Q, Cui X, Wu R, Shi H, Zemel MB, Xue B. Leucine amplifies the effects of metformin on insulin sensitivity and glycemic control in diet-induced obese mice. Metabolism. 2015 Jul;64(7):845-56.
[xvii] Li H, Xu M, Lee J, He C, Xie Z. Leucine supplementation increases SIRT1 expression and prevents mitochondrial dysfunction and metabolic disorders in high-fat diet-induced obese mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012 Nov 15;303(10):E1234-44; Tong X, Li W, Xu JY, Han S, Qin LQ. Effects of whey protein and leucine supplementation on insulin resistance in non-obese insulin-resistant model rats. Nutrition. 2014 Sep;30(9):1076-80.
[xviii] Huang Q, Xu W, Bai KW, He JT, Ahmad H, Zhou L, Zhang LL, Wang T. Protective effects of leucine on redox status and mitochondrial-related gene abundance in the jejunum of intrauterine growth-retarded piglets during early weaning period. Arch Anim Nutr. 2017 Apr;71(2):93-107.
[xix] Zhao Y, Dai XY, Zhou Z, Zhao GX, Wang X, Xu MJ. Leucine supplementation via drinking water reduces atherosclerotic lesions in apoE null mice. Acta Pharmacol Sin. 2016 Feb;37(2):196-203.
Meer lezen?
Meer dan de som van de delen
Vrouwen en fitness: 3 populaire mythes
Alles over erwteneiwit
Hoe vergelijk je verschillende soorten eiwitpoeders?
Alles wat je moet weten over plantaardige eiwitten.
Alles over soja eiwitten. Voor- en nadelen van soja proteïne en hoe verhoudt het zich tot andere eiwitpoeders?
Help ons gorilla’s en andere diersoorten van uitsterven te behoeden
Versnelt leucine veroudering?
Is l-methionine gevaarlijk?
